“冷冻干燥技术作为生物制剂、疫苗和高端注射剂生产的核心工艺，正迎来一场由智能化、连续化和精准化驱动的深刻变革。美国食品药品监督管理局（FDA）研究人员于2025年发表的一篇综述，系统梳理了近年的技术趋势与监管观察，为我们揭示了这一领域的前沿图景。”
01 行业背景：不仅仅是“干燥”，更是药物稳定的基石
冷冻干燥通过移除水分，将液态药物转化为可在室温下长期稳定的固体形态。其价值在新冠疫情中被无限放大——mRNA疫苗的全球分发，高度依赖于冻干技术实现的长效稳定。
FDA持续推动的“21世纪制药质量”倡议，旨在鼓励敏捷制造和先进技术的采纳。为此，药品评价和研究中心（CDER）设立了新兴技术计划（ETP），为业界与监管机构就创新工艺（如控制冰核）的早期对话搭建平台。
02 监管视角下的现状扫描：进步与差距并存
01
申报资料分析（2020-2023）
一项对162份申报（含新药、仿制药及生物制品）的深度分析显示：
● 终点判断仍偏传统：62.5%的NDA和47.5%的ANDA采用“产品温度接近搁板温度”这一传统指标来判断干燥终点，方法虽可靠但相对被动。BLA中最常用压力比较测量法；
● PAT应用不足：在商业化生产方案中，可调谐二极管激光吸收光谱、近红外光谱和无线产品温度传感器等工具均被证实有效，但整合PAT进行实时监控的比例较低（NDA 4.17%，ANDA 0.85%）；
* 3%的新药申请提交中使用更先进的Smart™ 技术
● 放大生产的“数据鸿沟”：虽然多数企业遵循指南进行规模放大，但常缺乏充分的、基于数据的过程理解来支撑放大策略，这可能导致监管审评中发出缺陷信。
02
生产现场检查洞察（2015-2019）
对201份检查报告的分析揭示了企业面临的共性挑战，合计占所有冻干相关缺陷的约75%：
● 可见异物检查：最大痛点。常见问题包括：缺陷标准库不完善、人员培训不足、未遵循USP关于检查时间和疲劳管理的建议；
● 无菌保障链路脆弱：涉及设备灭菌、无菌操作规范，以及关键的部分加塞西林从灌装线到冻干机的转运过程。此过程暴露于非完全密封环境，是无菌控制的高风险点，但常缺乏充分的烟雾研究验证气流保护；
● 工艺执行与文件记录：包括关键工艺参数未明确界定、偏差调查不充分等。
03 四大技术革新引领未来
01
控制冰核技术
从“随机”到“可控”，提升效率与均一性
● 技术核心：传统冷冻中，冰晶随机形成导致产品干燥行为和质量的批内/批间差异。CIN技术旨在所有西林中诱导冰核在预设的温度和时间点同步形成；
·
● 代表技术：Controlyo®（快速加压-减压法）等技术已成为商业冻干机的可选配置；
● 巨大优势：可显著降低过冷度，形成更优的冰晶结构，从而将初级干燥时间缩短高达30%，并大幅提升产品外观和复溶性能的均一性；
● 应用现状：自2020年以来，已有一项NDA和一项BLA获批使用CIN技术。FDA的ETP已评估多个相关申请，标志着其正从实验室走向主流。
02
过程分析技术
为冻干安装“眼睛”和“大脑”
● 压差监测和压力升监测：成本低、易实施。通过比对电容压力计（测绝对压力）和皮拉尼真空计（测气体成分相关压力）的读数差异，可作为工艺监测的重要依据，用于判断初干阶段是否结束。电容式压力表测得的腔室与冷凝器之间的压差，还能在泄漏检测、故障排查、设备故障预警以及工艺速率监测等方面发挥辅助作用，并用于泄漏监控；
● 可调谐二极管激光吸收光谱：TDLAS是当前最强大的在线监测工具之一。它直接测量水蒸气质量流速，是工艺开发的“利器”。通过结合模型，它能实时推算出整个批次的平均产品温度、干燥阻力乃至最终水分含量，为工艺控制和终点判断提供直接依据；
● 无线温度监测系统：以TEMPRIS® 为代表，彻底解决了商业化生产中有线热电偶安装繁琐、污染风险高、监测点有限的痛点。这些无源传感器可被无线读取，并能放置在冻干机内任何位置的西林瓶中，提供全面的温度分布图，尤其利于验证冻干机的性能边界。目前已在欧洲的商业化生产中投入使用。
03
过程建模与数字孪生
从“经验试错”到“预测模拟”
● 广泛应用：基于物理的传热传质模型已广泛用于工艺优化、放大、技术转移和偏差影响评估。
● 监管认可：FDA和EMA均已发布关于计算模型可信度评估的思考文件，为其在监管提交中的应用铺平道路。
04
颠覆性制造模式
连续制造与微波辅助干燥
● 连续冻干：如“悬浮西林连续冻干”和“旋转冻干”，旨在实现真正不间断的生产。其最大潜力在于极致减少瓶间差异，实现“每瓶都是黄金标准”的质量控制；
● 微波辅助冻干：利用微波进行体加热，可将干燥时间缩短至传统方法的1/3甚至更短。核心挑战在于确保微波场分布的均匀性。
04 展望与行动呼吁
技术进步正将冻干从一门“艺术”转变为高度可控的“科学”。然而，其广泛应用仍面临挑战：对已有产品的变更成本、技术集成的复杂性、以及所需的人才技能转变。
冷冻干燥的智能化革命已拉开序幕。拥抱这些技术，不仅意味着提升效率与质量，更是在构建面向未来、更具韧性的药品制造体系。
Lyostar4.0：以Controlyo®可控冰核、Smart™智能开发、TDLAS与无线传感四大技术，实现冻干工艺从经验到可预见性的系统级跃迁
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01
SMART™
自动化工艺开发，数据驱动工艺
Smart 技术由康涅狄格大学与普渡大学科学家共同研发，是冻干工艺开发中的突破性工具，能够显著提升工艺摸索的效率与精准度，实现“智能化冻干工艺开发”。
● 采用MTM冻干技术，取代传统的热电偶（TCs）检测方式，避免因探针插入而干扰样品完整性。
● 用户仅需输入基本样品信息，系统即可实时监测多项关键参数，包括：
# 冰层界面温度（Tp-MTM）
# 样品瓶底温度（Tb-MTM）
# 冰层厚度（Lice）
# 传质速率（dm/dt）
# 样品电阻（Rp）
● 通过实时数据反馈与智能调节冻干条件，在1-2个冻干循环内即可开发冻干工艺，大幅缩短开发周期；
● 减少药品消耗，避免多次实验引入的误差，助力新药高效、高质量推向市场。特别适用于ADC、蛋白药等高价值药物的工艺开发。
02
ControLyo®：
精准控制成核温度，保障产品均一性
ControLyo® 通过精准控制成核过程，解决了传统冷冻中的过冷难题，实现了从实验室到生产的全规模同步冷冻，确保冻干产品的高均一性与高品质，是冻干工艺可控性的关键突破。
液体在普通冷冻过程中会出现过冷现象，导致：
# 单一样品内部浓度不均
# 不同样品间冷冻速度不一致
# 冻干周期延长、样品形态差异大
# 最终产品品质存在潜在不均匀风险
● ControLyo® 技术，实现对成核过程的绝对控制，突破传统真空或超声诱导方法仅限实验室使用的局限；
● 适用于实验室至生产全规模，确保整个批次产品在微观层面实现同步冷冻；
● 形成均一的冰晶结构与晶体形态，避免药品浓度梯度；
● 从根本上消除产品不均一性，提升冻干效率与批次一致性；
● 为冻干工艺提供可控、可放大、可重复的成核解决方案。
03
LyoFlux® TDLAS技术
对蒸汽质量流量进行精确测量，精确判定冻干终点
LyoFlux® 200 是基于双视线可调谐二极管激光吸收光谱（TDLAS）的创新型监测设备，适用于实验室、中试及生产规模的冻干过程，提供实时、连续的水蒸气质量流量监测与工艺洞察。
● 实时监测水蒸气质量流量
● 精准判定初级与二次干燥终点
● 支持冻干机性能测试与工艺放大
● 实时计算传热系数（Kv）与产品平均温度
● 非接触、实时测量：不干扰工艺过程，提供连续数据流。
● 多参数同步输出：包括质量流量、水蒸气浓度、升华速率、产品温度及Kv值。
● 高灵敏度与准确性：适用于从研发到生产的全规模冻干机，尤其适合ADC等高价值药物。
● 目前唯一可在生产型冻干机上实现的TDLAS检测方案，具备规模化应用优势。
04
Tempris® 无线温度传感
全程实时温度记录与监控
● 基于石英的传感器温度相关共振，无需电池工作
● 兼容各种进料系统:手动、半自动、全自动
● 可进行高压灭菌
● 对含有隔离器的冻干机，更容易进料，提高安全性
● 提高稳定性，没有有线温度探头的长线，降低了倒瓶的风险，能够更好地在西林瓶中定位
说明：本文编译自FDA研究人员Steve Y. Rhieu等人于《AAPS Open》(2025) 发表的综述《Recent trends in pharmaceutical freeze-drying and control strategies...》，旨在概括核心内容与趋势。
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莱奥德创冻干工厂
技术优势
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核心优势
先进的冻干设备和软件(PATs)，领先的冻干理念与技术 (QbD，Line of Sight )
● SMART™ 自动化工艺摸索技术，为产品提供数据支持的初步工艺；
● ControLyo® 可控瞬时成核技术，对成核温度进行精确控制，确保产品均一性；
● LyoFlux® TDLAS技术，对蒸汽质量流量进行精确测量，精确判定冻干终点；
● Tempris® 无线温度传感器，提供产品温度实时监测与记录；
● Biopharma 冻干前后分析技术，对产品配方进行特征研究，避免冻干过程开发风险。
冻干工艺开发
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冻干前后产品性能分析
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关于莱奥德创冻干工场
上海莱奥德创生物科技有限公司专注于提供先进的冻干设备应用和制剂开发相关服务，依托于合作伙伴加拿大ATS集团SP品牌和英国Biopharma Group等的紧密合作，致力于促进中国生物医药技术创新升级，助力中国大健康行业的持续发展。莱奥德创在上海及广州设有实验室，拥有专业的技术团队及国内外专家支持体系。
莱奥德创面向生物制药、食品科学等各个领域行业客户，提供冻干研发、放大、委托生产及培训等服务。
前期研发
● 产品配方特征研究:共晶点温度(Te)、塌陷温度(Tc)、玻璃态转化温度(Tg'、Tg)测定等；
● 实验室工艺开发：冻干工艺开发:冻干制剂配方开发，工艺确定，申报材料撰写；
● 冻干工艺优化：利用中试冻干机上独家PAT工具优化及缩短工艺；
● 冻干产品质量指标测试：水分含量，冻干饼韧度分析；
● 咨询服务：如产品外观问题、产品质量问题、其他troubleshooting等；
工艺放大/技术转移
● 冻干工艺转移/放大: 远程技术指导+现场服务；
● 小批量冻干生产(NON-GMP)，临床一期生产（GMP）；
其他业务
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● 冻干设备租赁服务。
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30多年来，德祥一直深耕于科学仪器行业，主营产品有实验室分析仪器、工业检测仪器及过程控制设备，致力于为新老客户提供更完善的解决方案。公司业务包含仪器代理，维修售后，实验室咨询与规划，CRO冻干工艺开发服务以及自主产品研发、生产、销售、售后。与高校、科研院所、政府机构、检验机构及知名企业保持密切合作，服务客户覆盖制药、医疗、商业实验室、工业、环保、石化、食品饮料和电子等各个行业及领域。
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